Cách điều trị bệnh xơ cứng bì toàn thể (XCBTT)

I. ĐẠI CƯƠNG

Xơ cứng bì toàn thể (XCBTT) có thể gặp ở khắp mọi nơi trên thế giới, là bệnh thường gặp thứ hai trong số các bệnh hệ thống. Đó là một bệnh toàn thể của mô liên kết (collagenose), có rối loạn đa hệ thống đặc trưng bởi những tổn thương ở da, mạch máu và nội tạng, chủ yếu là thực quản, phổi, tim, và thận. Bệnh dường như được biết tới từ thời Hippocrate và lần đầu được Curzio mô tả năm 1753. Hiện nay người ta dùng tiêu chuẩn của ARA 1980 để chẩn đoán XCBTT, bao gồm:

- Tiêu chuẩn chính: Xơ da vùng gốc (gốc chi, gốc ngón, thân, cổ, mặt)

- Tiêu chuẩn phụ:

• Xơ da đầu ngón (tay, chân)
• Sẹo ở ngón tay hoặc vết loét ở đầu ngón tay
• Xơ phổi ở vùng đáy

Chẩn đoán dương tính khi có tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn phụ:

Tiên lượng vẫn tỏ ra xấu hơn đối với chủng tộc người da đen, nam giới, bệnh nhân có tuổi. Trong hầu hết các trường hợp, tử vong xảy ra do suy thận, suy tim hay suy hô hấp. Các ung thư vú, phổi có thể xảy ra thứ phát ở bệnh nhân XCBTT.

II. ĐIỀU TRỊ

Chưa có điều trị nào tỏ ra có hiệu quả. Không có thuốc hay một tập hợp thuốc nào có khả năng làm ngừng tiến triển bệnh. Chỉ có thuốc làm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống. Trong rất nhiều thuốc được đề nghị, chỉ có D-penicillamin, thuốc chẹn calci và ức chế men chuyển là tỏ ra có hiệu quả nhất. Các thuốc được sử dụng để điều trị gồm:

- D-penicillamin uống liều tăng dần kéo dài nhiều tháng.

- Corticosteroid: uống liều trung bình, sau duy trì liều thấp khi có triệu chứng ở khớp, cơ, phổi.

- Để điều trị hội chứng Raynaud: Dùng thuốc chẹn calci, reserpin...

- Điều trị triệu chứng khi có tổn thương ở các nội tạng (thận, tim, phổi, liêu hóa, nhiễm khuẩn...).

- Giữ vệ sinh, chăm sóc da, đầu ngón, điều trị suối khoáng.

1. Điều trị toàn thân

1.1 D-penicillamin (biệt dược là Trolovol)

Là thuốc duy nhất được khuyên dùng hiện nay. Thuốc có thể làm giảm độ dày của da và phòng ngừa các tổn thương nội tạng, về cơ chế, tác dụng của thuốc là ức chế nhóm aldehyd trong phân tử collagen trưởng thành. Tuy nhiên D-penicillamin cũng làm tăng luân chuyển collagen không hoà lan do cắt đứt các cầu disulfid và ức chế sinh tổng hợp collagen. Thuốc cũng có tác dụng ức chế miễn dịch.

- Liều dùng: Bắt đầu bằng liều uống 250mg/ngày trong 2 - 3 tháng (viên 125mg, 250mg), tăng đến liều tối đa, đạt đến 750 - 1250mg/ngày trong 12 - 24 tháng. Nếu đạt hiệu quả, không có các biểu hiện da, sẽ giảm chậm liều cho đến khi đạt liều duy trì 250mg/ngày.

- Tác dụng phụ: Xảy ra trong khoảng 30 - 40% các trường hợp, bao gồm: sốt, chán ăn, nôn, phát ban, hạ bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu do suy tủy, hội chứng thận hư, nhược cơ nặng. Do vậy 1/4 bệnh nhân phải ngừng thuốc. Các tác dụng khác, đặc biệt như khó chịu về dạ dày, ruột, sốt, phát ban sẽ ít gặp hơn nếu dùng thuốc theo kiểu "đi nhẹ. đi chậm". Phải theo dõi lượng bạch cầu, tiểu cầu trong máu và protein niệu.

1.2 Corticoid

Được dùng với mục đích giảm miễn dịch, song kết quả không rõ ràng. Thuốc có hiệu quả với phản ứng viêm ở khớp cơ và phổi, viêm màng ngoài tim cấp song không có hiệu quả với các tổn thương nội tạng và tiên lượng chung của bệnh. Khi xuất hiện lốm thương phối có yếu tố viêm rõ rệt được phát hiện qua nội soi phế quản và phân tích rửa phế quản phế nang người ta có thể dùng corticoid liều cao (60 - 80mg prednisolon/ngày chia nhiều lần) trong thời gian ngắn. Thuốc cùng góp phần cải thiện tình trạng tăng áp lực động mạch phổi nếu dùng sớm và kết hợp với thuốc chẹn kênh calci. Với liều 30 - 40mg prednisolon/ngày chia nhiều lần, thuốc cơ tác dụng làm giảm rõ rệt các biểu hiện viêm, phù nhưng không cơ tác dụng trên quá trình xơ hóa. Nhìn chung nên tránh dùng corticoid đối với dạng xơ hóa da vì có khả năng gây tổn thương thận mà hiệu quả của thuốc thực ra cùng không rõ rệt.

1.3 Interferon gamma liên hợp

Là chất ức chế sản xuất collagen bởi các nguyên bào xơ của da bình thường và da xơ cứng. Có hiệu quả đối với các triệu chứng da, khớp, thực quản (khó nuốt) và thận. Thuốc không có tác dụng phụ lớn và hiện đang tiếp tục được nghiên cứu.

1.4 Colchicin

Dùng liều 1 - 2mg/ngày, có tác dụng ức chế tích lũy collagen do ức chế chuyển tiền collagen thành collagen in vitro, có thể qua cơ chế giao thoa giữa vận chuyển vi ống và sự tạo tiền collagen lừ nguyên bào xơ. Nói chung hiệu quả không rõ ràng, chỉ có hiệu quả đôi với triệu chứng da khi dùng trong thời gian dài. Thuốc được dung nạp tối hơn so với D-penicillamin.

1.5 Các thuốc ức chế miễn dịch

Cyclophosphamid có thể cải thiện triệu chứng viêm phổi kè nặng mặc dù gây nhiều tác dụng phụ. Còn chlorambucil tỏ ra không có hiệu quả.

1.6 Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

Các sản phẩm sinh học của tiểu cầu tác dụng lên thành mạch. Aspirin liều thấp ức chế thromboxan A₂ (chất gây co mạch và ngưng tập tiểu cầu mạnh). Có thể dùng dipyrydamol liều 200 - 4000mg/24 giờ, chia nhiều lần trong ngày.

1.7 Các thuốc khác

Người ta cũng thử dùng một số các thuốc khác như vitamin E,dầu thực vật (Piascledine), EDTA hoặc salazopirin, iod, tinh chất giáp trạng, song hiệu quả chưa rõ ràng. Việc sử dụng yếu tố đông máu XIII (Fibrogammin) làm da mềm nhưng thuốc chỉ được dùng theo đường tiêm. Thuốc Ketanserin ức chế serotonin cũng có thể có tác dụng nhất định. Ngoài ra người ta còn sử dụng các phương pháp điều trị vật lí để làm mềm da, phục hồi chức năng vận động, đặc biệt là điều trị suối khoáng (nước nóng).

2. Điều trị triệu chứng

2.1 Các biện pháp chung

Cần khuyên bệnh nhân mặc ấm, đi găng tay, tập chân trong mùa lạnh, tránh stress, không dùng các thuốc như amphetamin, ergotamin, chẹn beta giao cảm. Bệnh nhân XCBTT vẫn có thể dùng thuốc tránh thai chứa oestrogen và progesteron. Bệnh nhân cần được hỗ trợ tâm lí (thư giãn, tự luyện tập, dạy bệnh nhân tự làm tăng nhiệt độ da bằng cơ chế điều hòa ngược). Với các đợt kịch phát thưa, mức độ nhẹ thì chỉ cần các biện pháp trên đây là đủ. Còn khi các triệu chứng trở nên thường xuyên, nặng, đặc biệt khi có rối loạn dinh dưỡng tổ chức hay loét thì phải dùng thêm thuốc với mục tiêu giãn cơ trơn mạch máu, làm tăng cường tuần hoàn.

2.2 Các thuốc điều trị hội chứng Raynaud

- Tùy theo từng bệnh nhân, dùng một trong các loại thuốc sau đây:

• Thuốc ức chế Alpha giao cảm: Prazosin, reserpin, alpha-methyldopa, guanetidin, phentolamin, phenoxybenzamin, nicergolin, tolazolin.
• Thuốc chẹn calci: Diltiazem, Nifedipin, verapamin
• Thuốc đối kháng với serotonin: Ketanserin
• Prostaglandin: PG E₁, PGE₂, PGI₂ (prostacyclin)
• Các thuốc khác: Trinitrin bôi da, Stanozolol, Dazoxiben, thyrocalcitonin, liothyronin, indapamid, griseofulvin, ioxsuprin

- Thuốc chẹn giao cảm alpha như prazosin có tác dụng tốt nhưng khó dung nạp. Do vậy thuốc cần dùng liều thấp rồi tăng dần liều để tránh các tác dụng phụ (mạch nhanh, hạ huyết áp tư thế đứng).

- Reserpin đường uống với liều 0,1 - 0,5mg/ngày. Trong trường hợp loét da ngón tay, thuốc có thể dùng đường tiêm chậm nội động mạch vào động mạch cánh tay hay động mạch quay với liều 0,5 - 1mg hòa tan trong dung dịch muối đẳng trương trong nhiều phút.

- Thuốc ức chế serotonin (Ketanserin) có tác dụng ức chế cảm thụ quan với serotonin typ 2 có tác dụng làm giảm co thắt mạch và giảm ngưng kết tiểu cầu, gây ra bởi serotonin. Thuốc có tác dụng tương đương với chẹn calci nhưng ít gây tác dụng phụ hơn (chóng mặt, tăng cân).

- Việc sử dụng thuốc chẹn calci là một bước đột phá trong điều trị hội chứng Raynaud. Trong thời tiết lạnh có thể dùng nifedipin (Adaiat) 10 hoặc 20mg 3 - 4lần/ngày (trung bình 30 - 60mg/ngày). Nếu nifedipin không dung nạp được thì chuyển sang dùng diltiazem (Tildiem) 3 - 4 viên/ngày.

- Trường hợp hội chứng Raynaud nặng có hoại tử các ngón tay có thể truyền dung dịch dextran trọng lượng phân tử thấp (Rheomacrodex). Truyền prostacyclin - PGI₂ (Iloprost) hay prostaglandin E₁ (PGE₁) với liều 6 - 10 ng/kg/phúl trong 2h hay liên tục trong 1 - 3 ngày gây giãn mạch, ức chế tiểu cầu có tác dụng làm lành vết loét đầu ngón, hiệu quả có thể kéo dài trong nhiều tuần. Cũng có thể phong bế hạch sao hay phong bố ngoài màng cứng (tác dụng nhanh nhưng không kéo dài).

- Mỡ nitroglycerin (Trinitrin, kem lenitral 2%) hay mỡ prostaglandin E₂ (PGE₂) được bôi ngoài da, trên các ngón tay tỏ ra có hiệu quả tại chỗ. Một phương pháp mới gây giãn mạch ngón tay là gây cường giáp bằng cách dùng sodium liothyronin (Triiodolhyronin) 75µg hàng ngày. Kết hợp Triiodothyronin và reserpin tỏ ra có hiệu quả nhất.

2.3 Phác đồ tham khảo điều trị hội chứng Raynaud

3. Đối với tổn thương da

Khô da có thể giảm nếu tránh tiếp xúc với xà phòng và bôi thuốc mỡ. Bệnh nhân cần tập thể dục thường xuyên để duy trì độ mềm dẻo của chi, ngón và độ nhạy cảm của da. Xoa bóp da vài lần trong ngày cũng có tác dụng tốt. Tránh làm da bị chấn thương vì dễ gây loét. Các vết loét da phải được chăm sóc cẩn thận bằng thuốc rửa sát khuẩn hay cắt lọc ngoại khoa. Các vết loét bị nhiễm khuẩn phải được điều trị bằng các thuốc kháng sinh, cũng có thể kết hợp với thuốc diệt khuẩn tại chỗ.

4. Calci hóa dưới da

Dùng colchicin 1mg/ngày có tác dụng giảm viêm tại chỗ, giảm đau và loét da.

5. Viêm xơ da cơ

Điều trị như viêm da cơ, gồm corticoid liều cao, các thuốc ức chế miễn dịch như azathioprine, cyclophosphamid, methotrexat.

6. Đối với triệu chứng tiêu hóa

6.1 Trào ngược thực quản

Ăn nhiều bữa nhỏ, thuốc chống acid uống vào giữa các bữa ăn, kê đầu cao khi nằm. Tránh ăn muộn ban đêm. Không nằm trong vài giờ sau khi ăn, tránh cà phê, chè, sôcôla vì các chất này gây giảm cơ lực cơ tròn ở vùng thấp của thực quản. Thuốc:

- Chống acid: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Omeprasol (20 - 40mg/ngày) có hiệu quả rất tốt.

- Kháng sinh phổ rộng như nhóm cyclin có tác dụng chống lại sự tăng sinh vi khuẩn: Tetracylin 0.5 x 4 lần/ngày.

6.2 Nuốt khó

Phải nhai kĩ thức ăn và đẩy thức ăn xuống bằng cách nuốt với nước. Có thể dùng thuốc chống acid (ranitidin, omeprazol), ketanserin.

6.3 Hội chứng kém hấp thu

Thường do giảm vận động tá tràng và do vi khuẩn. Có thể dùng kháng sinh nhóm cyclin theo đợt. Nếu không có tác dụng thì có thể chuyển sang các kháng sinh khác như erythromycin, metronidazol. Octreotid, đồng đẳng của somatostatin cũng có tác dụng trong một số trường hợp tăng sinh vi khuẩn và giả tắc. Khuyên bệnh nhân ăn thức ăn mềm và uống các thuốc nhuận tràng đối với táo bón do tổn thương ruột.

7. Viêm cơ cấp

Thường đáp ứng với glucocorticoid, thuốc không chỉ định trong các trường hợp XCBTT không có tổn thương cơ.

8. Đau khớp

Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid, vật lí trị liệu, tiêm tại khớp, ghép khớp giả đối với các khớp bị hủy hoại nhiều như khớp gối, háng. Dùng prednisolon 5mg/ngày uống cách ngày góp phần cải thiện toàn trạng và đau khớp.

9. Xơ phổi

Xơ phổi trong XCBTT là không hồi phục. Điều trị chủ yếu là triệu chứng và điều trị biến chứng. Nhiễm khuẩn phổi điều trị bằng kháng sinh. Thiếu oxy thì cần phải cho thở oxy nồng độ tháp. Vai trò của glucocorticoid trong phòng ngừa tiến triển của tổn thương tổ chức kẽ phổi không rõ ràng.

10. Tổn thương thận do mạch máu (cơn réno-vasculaire)

Phát hiện sớm các tổn thương thận đóng vai trò quan trọng trong việc bảo tồn chức năng thận. Cơn tiến triển nhanh chóng, có thể gây tử vong, thường có kèm theo tăng huyết áp. Do đa số bệnh nhân có tăng renin nên các thuốc ức chế men chuyển có tác dụng bình ổn và bảo tồn chức năng thận như một thuốc hạ áp tốt. Các thuốc thường dùng là: Captopril (37,5 - 75mg/ngày), enalaprin, lisinopril, peridopril. Chúng có tác dụng tốt trong tăng huyết áp, đợt tổn thương thận cấp, tăng áp lực động mạch phổi, suy tim. Thận nhân tạo có thể chỉ định trong trường hợp tổn thương thận tiến triển.

11. Tổn thương tim

Đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận việc dùng digitalis và thuốc lợi tiểu. Tràn dịch màng ngoài tim có thể đáp ứng với thuốc lợi tiểu. Tránh lợi tiểu quá mức vì có thể làm giảm hiệu quả của thể tích huyết tương, giảm thể tích tống máu của tim và làm tổn thương thận. Các thuốc ức chế calci làm cải thiện cung lượng tim.