Cách điều trị lupus ban đỏ hệ thống

I. ĐẠI CƯƠNG

Đây là một bệnh tự miễn hay gặp nhất, có tổn thương nhiều nội tạng, dấu hiệu lâm sàng rất phong phú, nguyên nhân chưa rõ, trong đó các mô và tế bào bị tổn thương do lắng đọng các kháng thể bệnh lí và các phức hợp miễn dịch. Đa số bệnh nhân là nữ, chiếm 90%, ở lứa tuổi sinh đẻ.

Chẩn đoán xác định dựa vào 11 tiêu chuẩn ARA 1982:

- Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.

- Ban đỏ dạng đĩa ở thân, mặt.

- Nhạy cảm với ánh nắng.

- Loét miệng hoặc mũi họng.

- Viêm đa khớp không có hình bào mòn trên Xquang.

- Viêm màng tim hoặc màng phổi.

- Tổn thương thận: Protein niệu trên 500mg/24h, hoặc có hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt hoặc có hội chứng thận hư.

- Tổn thương thần kinh - tâm thần không do các nguyên nhân khác.

- Rối loạn về máu: Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới, giảm bạch cầu dưới 4000/mm³, giảm tiểu cầu dưới 100.000/mm³.

- Rối loạn về miền dịch: Tế bào LE, kháng thể kháng ADN hoặc kháng Sm. BW dương tính kéo dài trên 6 tháng. TPI dương tính (cố định xoắn khuẩn).

- Kháng thể kháng nhân dương tính bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang. Chẩn đoán xác định khi có từ 4 tiêu chuẩn trở lên.

Tiên lượng khác nhau tùy theo mức độ tổn thương các tạng. Nguyên nhân tử vong một mặt do liên quan đến bệnh, thường là tai biến mạch não, viêm nào màng nào, suy thận giai đoạn cuối, mặt khác có thể liên quan đến điều trị: nhồi máu cơ tim, bệnh máu ác tính, ung thư. Các biến chứng nhiễm khuẩn liên quan đến cá hai loại trên, trong đó tử vong do suy thận và nhiễm khuẩn chiếm đa số.

II. ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

1. Nguyên tắc chung và cách thức tiến hành điều trị

- Quá trình điều trị có thể chia làm 2 phần: Nguyên tắc điều trị áp dụng cho bệnh mạn tính (phòng các đợt tiến triển) và điều trị các đợt tiến triển.

- Trước khi quyết định điều trị, việc đánh giá các tổn thương, mức độ nặng nhẹ của bệnh, các bệnh kèm theo rất quan trọng. Việc đánh giá mức độ hoạt động và mức độ trầm trọng của bệnh quyết định biện pháp điều trị.

- Phòng các đợt tiến triển: Được áp dụng trong giai đoạn lui bệnh. Các biện pháp phòng vệ: Tránh ánh nắng trực tiếp, cẩn thận khi dùng các loại thuốc dễ gây mẫn cảm, nhất là kháng sinh, đề phòng nhiễm khuẩn (bệnh nhân Lupus có nguy cơ nhiễm khuẩn cao. Đặc biệt trong trường hợp có suy thận, bất thường van tim, phải dùng liều cao corticoid hay các thuốc ức chế miễn dịch khác...) trong một số trường hợp có thể tiêm vacxin phòng bệnh, cần phải chú ý kiểm soát thai nghén trên bệnh nhân lupus và đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc vì bệnh nặng lên trong thời kì mang thai và có nguy cơ sảy thai cao. Khi bệnh không hoạt động cần đảm bảo tối đa chức năng các cơ quan, tránh dùng thuốc ức chế miễn dịch.

2. Dược động học các thuốc điều trị lupus ban đỏ hệ thống

Hiện nay chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Thường hay sử dụng các thuốc ức chế viêm hay thuốc can thiệp vào chức năng miễn dịch. Cũng cần phải cân nhắc đánh giá được những tác dụng không mong muốn của các thuốc này (tăng huyết áp, nhiễm khuẩn, loãng xương...). Do vậy việc điều trị bao gồm các thuốc sau:

- Thuốc chống viêm không steroid: Mọi thuốc trong nhóm này

- Corticoid: Liều tùy mức độ nặng nhẹ của bệnh, cho phép cải thiện tiên lượng bệnh đáng kể.

- Các thuốc chống sốt rét tổng hợp: Được coi là thuốc điều trị cơ bản của bệnh.

- Thuốc ức chế miễn dịch: Chỉ định trong các thể nặng

- Các thuốc khác (danazol, globulin miễn dịch, dapson...)

2.1 Salicylat và các thuốc chống viêm không steroid

Được sử dụng với các thể trung bình có sốt, đau khớp hoặc viêm khớp, đau cơ không có viêm cơ rõ rệt, ít có xu hướng viêm các màng. Tránh dùng thuốc CVKS khi có tổn thương thận (nguy cơ đái máu, lãng creatinin máu). Trong trường hợp bắt buộc phải dùng, cần theo dõi sát chức năng thận, cần chú ý rằng ibuprofen có thể gây viêm màng não vô khuẩn. Indometacin có hiệu quả đặc biệt tốt đối với triệu chứng đau xương do hoại tử. Tránh chỉ định nhóm pyrazolé trên bệnh nhân lupus do có nhiều tác dụng phụ rất nặng nề.

2.2 Thuốc chống sốt rét tổng hợp (CSRTH)

- Các nhóm thuốc: bao gồm 4-aminoquinolin (hydroxychloroquin và chloroquin) và dẫn xuất của 9 - aminocridin (quinacrin). Một số thuốc CSRTH thường dùng:

• Chloroquin: Viên 0,1g; 0,2g. Liều dùng 0,2g/ngày
• Quinacrin: Viên 100mg, 1 - 2 viên/ngày
• Nivaquin: Viên 100, 300mg. Dùng liều 4mg/kg/ngày
• Plaquenil (Hydroxychloroquin): Viên 200mg, liều dùng 2 viên/ngày (hoặc 5 - 7mg/kg/ngày).
• Flavoquin: Viên 200mg. Dùng liều 1 viên/ngày.

- Chỉ định:

• Các thể bệnh có tổn thương da như ban dạng đĩa, nhạy cảm với ánh sáng (do thuốc làm giảm sự thấm của tia cực tím và ngăn cản tính hoạt hóa ánh sáng của ADN).
• Triệu chứng khớp và các tạng của lupus: Có thể dùng CSRTH đơn độc hoặc kết hợp với thuốc CVKS. Nếu ngừng thuốc CSRTH đột ngột sẽ có nguy cơ bệnh vượng lên.

- Cách dùng: Thường bắt đầu bằng plaquenil với liều 400mg/ngày chia 2 lần. Sau 1 tháng nếu không có tác dụng có thể tăng liều đốn 600mg/ngày hoặc them 100mg Quinacrin. Sự kết hợp này không làm tăng độc tính với mắt nhưng có thể làm da có màu vàng. Tránh kết hợp Nivaquin với Flavoquin do làm tăng độc với tổ chức lưới của mắt. Khi đã khống chế được bệnh, cần giảm liều dần ( cứ 3 - 6 tháng thì giảm 1/4 liều). Duy trì liều plaquenil 200 hoặc 400mg/tuần.

- Theo dõi tác dụng phụ: Nói chung thuốc dung nạp tốt. Tuy nhiên có thể gặp viêm võng mạc mắt không phục hồi, thường gặp nhiều hơn với chloroquin và phải kiểm tra thị lực, thị trường, soi đáy mắt đều đặn 6 tháng một lần. Khi có tổn thương mắt thì phải ngừng thuốc ngay, uống thuốc vào buổi chiều hoặc trước khi ngủ có thể tránh được các triệu chứng phụ tiêu hóa như nôn, buồn nôn. Thuốc cũng có thể gây nhiễm độc thần kinh trung ương (đau đầu, thay đổi cảm xúc, tâm thần). Do vậy nên ngừng thuốc ở bệnh nhân lupus có biểu hiện tâm thần kinh. Thận trọng dùng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm G6PD (glucosc-6-phosphat dehydrogenase) hoặc tổn thương gan.

2.3 Corticosteroid

- Chỉ định: Dùng rộng rãi trong các trường hợp lupus có sốt, viêm da, cơ, khớp, tổn thương nội tạng (viêm thanh mạc, viêm cơ tim, viêm phổi, viêm thận, thiếu máu huyết tán, giảm tiểu cầu, triệu chứng tinh thần kinh), hay có chất chống đông lupus lưu hành.

- Cách dùng:

• Trong trường hợp có sốt, đau khớp, triệu chứng thể tạng khi cần có thể cho liều thấp (dưới 15mg prednisolon hoặc thuốc tương đương mỗi ngày), liều duy nhất hoặc có thể cho cách ngày.
• Trường hợp viêm cơ, tổn thương nhiều nội tạng, hoặc thiếu máu nặng (do tan máu hay giảm tiểu cầu) cần cho liều hàng ngày vừa phải, từ 15 - 50mg hoặc liều cao (lớn hơn 50mg), lúc đầu có thể chia liều đều cho cả ngày, nhất là khi bệnh nhân quá yếu. Khi bệnh đã thuyên giảm cần giảm liều chậm, chuyển sang liều duy nhất khi đã đạt được liều thấp.
• Tổn thương thận lupus, hoặc các tổn thương nội lạng nặng nề khác (tổn thương phổi, não màng não, giảm tiểu cầu...) không đáp ứng với corticoid đường uống có chỉ định dùng Bolus (pulse therapy): Truyền metbylprednisolon (Solumedrol) liều 500 - 1000mg pha trong 250ml dung dịch muối sinh lí, 1 lần trong ngày, liền 3 ngày liên tiếp, sau đó cho duy trì bằng corticoid đường uống 30 - 40mg prednison. Trong trường hợp viêm thận do lupus có thể dùng corticoid liều cao trên 1mg/kg/ngày prednisolon hoặc chế phẩm tương đương/ngày và cần phải đặc biệt chú ý điều trị tăng huyết áp có thể kèm theo.

- Đường dùng: Có thể bôi tại chỗ khi có ban đỏ, ban dạng đĩa. Thường dùng đường uống loại corticoid có thời gian tác dụng ngắn như prednison, prednisolon hay methylprednisolon vì dễ thay đổi liều, ít tích lũy do đó ít tác dụng phụ hơn corticoid có thời gian tác dụng dài (dexamethason). Đường tiêm chỉ sử dụng trong những trường hợp nặng, cấp

- Liều dùng:

• Đối với thể nhẹ dùng liều thấp < 20mg/24h (< 0,5mg/kg/24h). uống 1 lần duy nhất vào buổi sáng.
• Đối với thể trung bình hoặc nặng hơn: Dùng liều 1mg/kg/24h đường uống hay tiêm tĩnh mạch. Khi bệnh đã được kiểm soát cần giảm liều corticoid. Ở những người có nguy cơ bệnh tái phát cần dùng liều duy trì thấp nhất có thể. Liều < 15mg/24h uống 1 lần vào buổi sáng không gây ức chế trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận.

2.4 Thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD)

- Chỉ định: Trong viêm thận lupus (cải thiện triệu chứng thận, sốt và cho phép giảm liều corticoid) hoặc các trường hợp không đáp ứng với corticoid.

- Các loại thuốc ƯCMD:

• Azathioprin (Imurel) viên nén 50mg. Liều dùng 2 - 3mg/kg/ngày. Có kết quả tốt trong viêm thận lupus và góp phần làm giảm liều corticoid trong các thể khác. Azathioprin ít độc nhất, tuy nhiên thuốc cũng có những tác dụng phụ như gây độc tủy xương (giảm bạch cầu, thiếu máu), tăng nguy cơ gây ung thư, đặc biệt ung thư nguyên phát của máu (gấp 4 lần so với người không dùng). Do vậy cần kiểm tra công thức máu thường xuyên để chỉnh liều.
• Cyclophosphamid (Endoxan) viên nén 50mg. Liều 1 - 2mg/kg/ngày uống liên tục đến khi kiểm soát được bệnh thì ngừng. Có thể dùng bolus cyclophosphamid với liều 10 - 15mg/kg (hoặc 0,5 - 1g/m2 cơ thể) truyền tĩnh mạch, 4 tuần truyền một lần. Dùng đường này có hiệu quả nhanh hơn, ít độc với bàng quang hơn song tác dụng phụ với tủy xương có thể nặng hơn. Sau vài tháng trị liệu nếu bệnh được khống chế thì có thể ngừng điều trị. Có thể dùng cyclophosphamid đơn độc hoặc kết hợp với liều thấp azathioprin (0,5 - 1mg/kg/ngày). Cyclophosphamid có hiệu quả nhất song cũng độc nhất.

  Thuốc có nhiều tác dụng phụ: Huyết học, suy buồng trứng, vô tinh trùng nếu điều trị kéo dài, viêm bàng quang chảy máu, xơ bàng quang, ung thư bàng quang. Do đó cần làm công thức máu và điều chỉnh liều dựa vào số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit và kiểm tra nước tiểu, soi bàng quang để tìm những thay đổi ác tính. Có thể làm giảm tác dụng phụ là rụng tóc khi truyền cyclophosphamid bằng cách chườm đá vào đầu trong thời gian truyền thuốc.

• Chlorambucil (Chloraminophen) viên nén 2,5mg. Liều 0,1 - 0,25mg/kg/ngày.
• Methotrexat: Viên nén 2,5mg, ống 5 và 20mg. Liều 7,5 - 15 mg/tuần (liều duy nhất).
• Có thể được dùng luân phiên với thuốc chống sốt rét tổng hợp hay với liều thấp prednisolon. Chỉ định trong viêm khớp, ban đỏ, sốt trong lupus. Cần giảm liều trên bệnh nhân có suy thận.
• Cyclosporin A: Ít dùng trong lupus vì có tác dụng phụ làm tăng huyết áp và gây độc trực tiếp với thận.

2.5 Một số phương pháp khác

- Lọc huyết tương: Thay 3 - 4 lít huyết tương của bệnh nhân mỗi tuần bằng huyết tương hay sản phẩm thay thế. Cũng có thể chỉ lọc tế bào lympho máu. Các phương pháp này có thể cắt đứt quá trình miễn dịch và làm bệnh thuyên giảm.

- Truyền gammaglobulin tĩnh mạch: 0,5g/kg/24h trong 4 - 5 ngày. Chỉ định trong giảm tiểu cầu không đáp ứng với corticoid, lupus thiếu thành phần C₂ của bổ thể, sảy thai có yếu tố chống đông lưu hành, hoặc một số trường hợp viêm cầu thận tăng sinh kháng lại corticoid và thuốc ức chế miễn dịch.

- Diamino-diphenylsulfon (Dapson): Điều trị các tổn thương da lupus bán cấp, phỏng nước và những tổn thương sâu của lupus. Liều bắt đầu 50mg/ngày, tăng dần đến liều tối đa 150mg/ngày.

- Danazol (androgen được làm yếu đi): Có tác dụng trong điều trị giảm tiểu cầu lupus. Cơ chế hoạt động chưa rõ, có thể liên quan đến việc thay đổi chức năng miễn dịch và tế bào lưới nội mô. Thuốc chống chỉ định trong trường hợp có thai, cho con bú, chảy máu âm đạo. Thận trọng khi có tổn thương gan thận.

3. Điều trị cụ thể LPĐHT

3.1 Điều trị theo thể

- Đối với thể lành tính: Là thể không có tổn thương các nội tạng đe dọa đến tính mạng. Các thuốc chỉ định bao gồm: CVKS và chống sốt rét tổng hợp. Ở giai đoạn tiến triển, chỉ định thêm corticoid liều nhỏ (10 - 20mg/24h), ngắn ngày.

- Đối với thể nặng: Là thể có tổn thương các tạng quan trọng, thường là thận.Sử dụng corticoid liều cao: 1 - 2mg/kg/24h. Khi bệnh được kiểm soát, giảm liều 10% mỗi tuần. Đến khi đạt 20mg/24h thì giảm chậm hơn. Có thể dùng liều gấp đôi cách ngày. Kết hợp với thuốc chống sốt rét tổng hợp. Trong trường hợp bệnh nặng vừa có thể uống hàng ngày azathioprin 1,5 - 2,5mg/kg/24h. Khi bệnh nặng, đe dọa tính mạng hoặc có xu hướng lăng tổn thương cơ quan cần dùng liều cao corticoid phối hợp với thuốc độc tế bào. Cùng có thể dùng phối hợp corticoid với cyclophosphamid. Nếu tốt lên trong 4 - 12 tuần thì cần giảm liều corticoid nếu có thể. Nếu không đỡ cần phải phối hợp với các biện pháp điều trị khác (lọc huyết tương, dùng cyclosporin A...).

- Trường hợp tổn thương nội tạng đe dọa tử vong, dùng bolus (pulse therapy) với melhylprednisolon. Sau đó duy trì tiếp bằng liều 30 - 40mg prednison. Liệu pháp trên thường tốt với tổn thương thận, song ít kết quả đối với tổn thương tâm thần kinh. Khi đã khống chế được bệnh, giảm dần liều corticoid. Thường kết hợp dùng thuốc chống sốt rét tổng hợp. Cũng có thể dùng bolus cyclophosphamid 10 - 20 mg/kg/24h truyền tĩnh mạch 3 - 4 tuần một lần hoặc dùng đường uống 1,5 - 2,5mg/kg/24h. Điều trị kết hợp: tùy theo từng trường hợp cụ thể mà sử dụng các thuốc kháng sinh, chống đông, hạ áp, an thần kinh... Có thể ghép thận khi tổn thương thận gây suy thận không hồi phục.

3.2 Điều trị LPBĐHT theo triệu chứng

- Sốt: Có thể dùng một trong các loại thuốc: Aspirin, CVKS, corticoid.

- Đau khớp: Tùy theo mức độ đau có thể dùng một trong các thuốc sau: Aspirin, CVKS. CSRTH. Nếu có biểu hiện viêm khớp rõ thì có thể dùng thêm corticoid.

- Ban ở da: Dùng corticoid ngoài da, đầu tiên là hydrocortison tại chỗ, sau đó dùng chế phẩm chứa fluo kết hợp với CSRTH.

- Viêm màng phổi, màng ngoài tim: Đáp ứng tốt với thuốc CVKS hay corticoid

- Tổn thương phổi: Dùng corticoid

- Tăng huyết áp: Dùng các thuốc lợi tiểu, chẹn beta giao cảm, ức chế men chuyển hay các thuốc khác.

- Giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán: Dùng corticoid, truyền gammaglobulin, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Nếu cần thiết có thể cắt lách.

- Tổn thương thận: Dùng corticoid, thậm chí bolus corticoid. Nếu không hiệu quả có thể sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (bolus tĩnh mạch).

- Tổn thương thần kinh trung ương: Có thể dùng corticoid hoặc thuốc ức chế miễn dịch.

- Cơn migren: Propranolol.

3.3 Điều trị kết hợp và một số tình huống đặc biệt

- Loãng xương do dùng corticoid: Các bệnh nhân juput hay dùng corticoid liều cao kéo dài nên hay có biến chứng loãng xương, đặc biệt là trên bệnh nhân nữ có tuổi. Có thể làm giảm lác dụng này bằng cách cho calci hàng ngày (1g/ngày) và vitamin D. cần theo dõi calci máu và niệu để tránh biến chứng sỏi thận I

- Hoại tử vô khuẩn đầu trên xương đùi: Cùng gặp trong lupus, đặc biệt trên bệnh nhân có viêm mao mạch và/hoặc hội chứng Raynaud và dùng corticoid kéo dài. Phát hiện sớm sẽ làm giảm nguy cơ phải phẫu thuật chỉnh hình.

- Các bệnh cơ do corticoid: Cũng hay gặp, có thể phòng ngừa bằng các bài luyện tập cơ ở chi. Tránh các chế phẩm corticoid chứa Fluo cũng ngừa được biến chứng này.

- Lupus BĐHT phải phẫu thuật: Nếu bệnh nhân đang dùng corticoid trước đó, thì liều thuốc corticoid vẫn phải được duy trì trong lúc phẫu thuật. Lúc đó thường dùng đường tĩnh mạch trong lúc gây mê và tiếp tục duy trì ưong khi mổ với liều 200 - 300mg hydrocortison hoặc 50 - 60mg mcthylprcdnisolon. Sau vài ngày, khi đã dùng được đường uống, có thể quay lại liều trước khi mổ mà không cần phải giữ liều cao.

- Lupus và thai nghén: Thai nghén làm nặng thêm bệnh lupus (đặc biệt là nặng thêm tổn thương thận) và dễ gây sảy thai, đẻ non, thai chết lưu. Vì vậy chỉ khuyên một phụ nữ mắc bệnh lupus có thai trong các điều kiện sau: Phải không có các dấu hiệu tiến triển bệnh về lâm sàng và cận lâm sàng trong 6 tháng liền trước đó. Tốt nhất là sinh thiết thận. Nếu có viêm cầu thận màng tăng sinh thì không nên có thai. Nếu bệnh nhân có các kháng thổ đặc biệt như kháng thể kháng đông lưu hành thì có nhiều nguy cơ sảy thai, còn nếu có kháng thể anti-SSA thì có nguy cơ bloc nhĩ thất bẩm sinh ở bào thai.

Trong khi có thai phải theo dõi như là thai nghén có nhiều nguy cơ. Nếu bệnh nhân đang dùng corticoid phải theo dõi điều trị và tăng liều do thai nghén. Nếu bệnh nhân không dùng corticoid thì trong 3 tháng cuối phải cho corticoid liều 0,5mg/kg/24h, hoặc trong trường hợp sảy thai hay nạo thai. Sau đẻ không nên giảm liều corticoid trong vài tháng và không nên cho con bú.

- Vấn đề tránh thai: Không nên dùng dụng cụ tử cung vì có nguy cơ nhiễm khuẩn. Nên dùng thuốc tránh thai liều cực thấp. Chống chỉ định dùng thuốc tránh thai trong trường hợp tiền sử có huyết khối, kháng thể chống đông lưu hành hoặc phản ứng BW dương tính giả.

Ngoài ra tùy theo từng trường hợp cụ thể mà phải điều trị các thuốc chống đông, hạ áp, an thần kinh... Nếu bệnh nhân có viêm thận giai đoạn cuối, cần có kế hoạch chạy thận nhân tạo hay ghép thận.